История болезни: хорея Гентингтона. Часть вторая.

В первой части истории мы рассказали о средневековой истории заболевания. Что же было дальше?

Преемственность поколений

Но на пол века раньше него за дело взялся дед Гентингтона – Абел Гентингтон, который, будучи врачом, отправился на Лонг-Айленд заниматься медициной и обнаружил у старых переселенцев хорею странного вида. Его сын, Джордж Ли Гентингтон, который тоже остался врачевать в этих кругах, дополнил описания и даже попытался классифицировать недуг.

Джордж Гентингтон

Тем не менее типы хореи (ведь это просто синдром, набор клинических симптомов) тогда отличать не могли и «сваливали» в одну кучу все, что видели, приписывая это одному и тому же заболеванию. Его редкость, путаница с другими более распространенными неврологическими состояниями, неадекватное понимание роли наследственности в этиологии и публикация «жидких» первоначальных клинических отчетов там, где невозможно выявить и проследить все возможные варианты, только способствовали задержке в распознавании патологии.

Именно поэтому полноценное, большое и подробное описание болезни, объединившее все ранее известные случаи, исторические данные, включая генеалогию, которое сделал Джордж Гентингтон, оказалось настолько ценным. Первоначально, конечно, болезнь называлась просто «хореей», подчеркивая клинику в виде отрывистых танцевальных движений, а также «наследственной хореей» и «хронической прогрессирующей хореей», но появились и весьма внушительные намеки на ее «самодостаточность».

Интересно, что при огромном количестве биографий Гентингтона многие из них иногда нагло врут, приписывая Джорджу несуществующих n-юродных братьев (например, Джордж Самнер Гентингтон, который всего лишь учился с ним в одной медицинской школе), либо делая его излишне аскетичным в научном плане – выпустил из-под пера всего одну статью – про семейные хореи (на самом деле две). Но мы дадим только правдивую и исторически подтвержденную информацию.

Джордж Гентингтон родился в 1850 году и вырос в уединенной сонной деревушке Ист-Хэмптон, которая находилась в восточной части Лонг-Айленда. Благодаря тому, что его дед и отец были высокоинтеллектуальными, порядочными, добрыми и интеллигентными людьми (образ врача того времени в принципе не мог выглядеть как-то иначе), мальчик впитал от них лучшие качества и унаследовал способности, которые позволяли ему, среди прочего, точно наблюдать и правильно обобщать то, что в его окружении происходило интересного или необычного.

Однажды, около 1860 года, во время профессионального обхода с отцом, с ним случилась ситуация, которая отложилась в его памяти на долгие годы.

«Когда мы с отцом ехали по лесистой дороге, ведущей из Ист-Хэмптона в Амман, — писал  Джордж Ли, – мы натолкнулись на двух женщин, мать и дочь. Обе были высокие, худощавые, почти как трупы, обе странно скручивались, кланялись, гримасничали. Я стоял в изумлении, даже в страхе. Что это могло означать? Мой папа остановился, чтобы поговорить с ними, и после мы отправились дальше. С этого момента мой интерес к болезни никогда не иссякал полностью».

Само собой, путь молодого человека ушел в дебри медицины. Отец рано начал вводить в тонкости специальности, давал изучать научные труды. Помимо этого Джордж имел неограниченный доступ к заметкам своего отца и деда по делам медицинской практики. При этом он отлично рисовал, играл на флейте и мастерил из тончайших деталей правдоподобные модели кораблей.

В 18 он начал регулярно практиковать со своим отцом, а затем учился и впоследствии окончил Колледж врачей и хирургов Колумбийского университета в Нью-Йорке весной 1871 года (на тот момент ему было всего 20 лет). После он вернулся в Ист-Хэмптон и продолжил работать с отцом.

Молодой Гентингтон обращал особенное внимание на встречающиеся случаи особой формы хореи и подробно изучал записи о ней, которые на протяжении нескольких десятилетий делали его отец и дед. Но на этом он не останавливался и вникал в другие известные формы хореи, в течение лета и осени 1871 года, делая предварительные записи для своей будущей статьи. В конце концов он написал первоначальный «проект» своего эссе, а карандашные заметки и исправления его отца, тщательно отредактировавшего статью, до сих пор можно разглядеть в оригинальной рукописи.

В конце года его брат, женившийся в Померойе (штат Огайо) и получивший высокий пост священнослужителя, позвал Гентингтона переехать и открыть практику там. Джордж немного подумал и согласился, взяв пока не опубликованный труд с собой. В феврале же 1872 года выдалась возможность прочитать его перед членами Академии медицины Мидлпорта, и работа была принята настолько хорошо (ее автор, к слову, тоже), что ее сразу отправили в редакцию журнала Medical and Surgical Reporter в Филадельфии и опубликовали в номере от 13 апреля 1872 года.

Оригинальная статья Гентингтона и его портрет

Статья называлась «О хорее», и в ней Гентингтон обобщил весь накопленный семейный опыт, а также собственные изыскания, многодневные брожения по научной литературе и медицинским выпискам. После двух тысяч слов о возникновении, симптомах и лечении хореи статья заканчивается следующими словами:

«И теперь я хочу обратить ваше внимание, в частности, на ту форму болезни, которая существует, насколько я знаю, почти исключительно на восточном конце Лонг-Айленда. Она сама по себе характерна и, по-видимому, подчиняется определенным законам. … Наследственная хорея, как я ее назову, ограничивается определенными и, к счастью, несколькими семьями и передается ими, реликвией, из поколения в поколение. Об этом стараются не говорить и вовсе не упоминают, кроме как из крайней необходимости, называя болезнь «это расстройство» («that disorder»). В ней обычно участвуют все симптомы общей хореи, только усугубляющиеся, почти никогда не проявляющиеся до взрослого, среднего возраста, а затем постепенно, но верно нарастающие, на что часто уходят годы, до тех пор, пока несчастного страдальца не постигнет крушение его прежнего «я»…».

Помимо этого очень верно Гентингтон отразил и аутосомно-доминантный тип наследования патологии (пока, однако, даже не подозревая об этом): «если у одного или обоих родителей проявились симптомы болезни … один или несколько потомков почти неизменно от нее пострадают… Но если они случайно пройдут жизнь без нее, то нить будет порвана, а внуки и правнуки первоначальных хорейных семей могут быть уверены, что они освободились от этого недуга».

Сэр Уильям Ослер (об очень интересном портрете этого невролога руки Харви Кушинга мы писали в рубрике «Картинка дня») интересовался хореей в целом и был настолько впечатлен статьей Хантингтона, что в своей «рецензии» ссылался на статью как на «повседневную литературу о малой хорее, в конце которой он (доктор Гентингтон) описал форму, назвав ее наследственной хореей, встречающуюся в восточной части Лонг-Айленда и хорошо известную его отцу и деду, которые практиковали в этой местности». Он также заключал: «В истории медицины очень немного случаев, где заболевание было бы описано более точно, графически правильно и кратко».

Анатомический рисунок моторной коры, «вмонтированный» в портрет Уильяма Ослера. Рис. Харви Кушинга

Этот интерес Ослера, в сочетании с его значительным медицинским влиянием, помог быстро распространить осведомленность и знания об этом заболевании (которое с его легкой подачи стало называться хореей Гентингтона) во всем медицинском сообществе, и к проблеме подключились в том числе европейские врачи: например, Джозеф Ландузи, Камилло Гольджи и Джозеф Жюль Дежерин. Да так активно подключились, что до конца века большая часть исследований по этой теме была европейской по происхождению. К концу же XIX века исследования и отчеты о болезни были опубликованы во многих странах, и заболевание получило статус общемирового.

Новая страница: генетическое «лицо»

Далее уже в XX веке английский биолог Уильям Бейтсон с помощью родословных больных семей установил, что болезнь Гентингтона имеет аутосомно-доминантный характер наследования (то есть даже если в генотипе есть всего один мутантный ген, заболевание даст о себе знать в полной форме). А если есть некий ген, то нужно его найти, так как исследователям необходимо знать, с кем бороться.

Поиск главной причины значительно улучшился в 1968 году, когда американский психоаналитик Милтон Векслер создал Фонд наследственных заболеваний (HDF), потому что его жене годом ранее поставили болезнь Гентингтона. Фонд задействовал в исследовательском проекте по этому заболеванию более сотни ученых, которые в течение более чем десяти лет трудились над поиском злополучного гена. В 1983 году, благодаря тому, что подключились две изолированных венесуэльских деревни, Барранкитас и Лагунетас (всего около 18 000 человек), где наблюдалась необычайно высокая распространенность заболевания, появилась информация о крупном прорыве: приблизительное местоположение гена обнаружено.

В ходе этого проекта разработали методы маркировки ДНК, которые, помимо всего прочего, стали важным шагом в создании проекта по расшифровке генома человека. И, наконец, в 1993 году исследовательская группа выделила точный ген HTT, кодирующий белок гентингтин (Htt) и находящийся на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3), где число повторов нуклеотидной последовательности цитозин-аденин-гуанин во много раз превышает нормальное (больше 36). Это было первое аутосомное заболевание, для которого удалось найти локус с помощью генетического анализа сцепленных генов.

Структура гентингтина

В этот же период времени с помощью трансгенных мышей обнаружили, что чем длиннее мутантные ген (а, соответственно, и мутантный белок mHtt), тем тяжелее болезнь проявляется. А именно потому, что белок накапливается в ядрах клеток, образуя значительные ядерные включения. Ну а термин «хорея Гентингтона» заменили на «болезнь Гентингтона», потому что, как выяснилось, самом по себе хорея развивалась не у всех пациентов, большую важность здесь имели именно когнитивные и поведенческие сбои.

Увы – наука развивается, а лекарства все еще не найдено. Но разработки активно ведутся, и совершенствуются как методы диагностики, так и возможные варианты лечения.

Например, в Университетском колледже Лондона в 2017 году создали тест крови, который позволит предсказать, когда у человека начнётся болезнь и как быстро она будет прогрессировать. Тест определяет в крови содержание легкой цепи нейрофиламента – нитей белка, который высвобождается из поврежденных клеток мозга.

Группа исследователей во главе с нейробиологами из Центра болезни Гентингтона использовала биоматериалы 366 пациентов, включённых в международный проект TRACK-HD. В рамках него за больными наблюдали три года и выявили следующий факт: уровни целевых белков повышены у всех носителей мутантного гена белка гентингтина, и в их крови концентрация белка была в 2,6 раза выше, чем в группе контроля, а уровень поднимался с минимального в стадию начальных проявлений до заметно увеличенного уже на 2-й стадии болезни.

В группе же носителей мутантного гена, которая не имела симптомов на старте исследования, концентрация нейрофиламентов смогла предсказать время дебюта заболевания: добровольцы, у которых при отсутствии симптомов уровень нейрофиламентов был уже заметно повышен, болезнь дебютировала в первые три года после анализа. Несмотря на то что «золотыми стандартами» диагностики сейчас считаются МРТ и пункция спинномозговой жидкости, такой анализ крови сможет значительно удешевить скрининг.

А вот вылечивать, и то с оговорками, пока научились только животных. Исследователи из Нидерландов и Швеции провели анализ способов модифицирования генома с помощью РНК и выявили самый перспективный, коим стала одна из разновидностей РНК-интерференции, называемая РНК-«шпилькой» (shRNA).

Метод заключается в манипуляции белков и ферментов над матричной РНК (мРНК), которая отвечает за перенос закодированной информации с ДНК для синтеза других белков. В конце интерференции наступает подавление синтеза определённого гена или сайленсинг. Можно сказать, что РНК-интерференция заставляет «замолчать» некоторые гены. ShRNA работают в клетке очень долгое время (около трёх лет), а также намного реже приводят к ошибочному «оглушению» других генов, поэтому их использование пока наиболее перспективно.

Но, возможно, будущее принесет нам более эффективные плоды. Кто знает…

Литература:

On the Transmission of Huntington’s Chorea for 300 Years-the Bures Family Group, by P. R. Vessie, M.D., Journal of Nervous and Mental Diseases, December, 1932, Vol.76, p.553

Douglas J. Lanska. George Huntington (1850-1916) and Hereditary Chorea. Journal of the History of the Neurosciences: Basic and Clinical Perspectives, 2010. Volume 9, Pages 76-89.

Van der Weiden RM. George Huntington and George Sumner Huntington. A tale of two doctors. Hist Philos Life Sci. 1989;11(2):297-304.

Lauren M Byrne, Filipe B Rodrigues, Prof Kaj Blennow, Prof Alexandra Durr, Dr Edward J Wild et. al. Neurofilament light protein in blood as a potential biomarker of neurodegeneration in Huntington’s disease: a retrospective cohort analysis. The Lancet, 2017, Volume 16, No. 8, p601–609.

Sebastian Aguiar, Bram van der Gaag, Francesco Albert Bosco Cortese. RNAi mechanisms in Huntington’s disease therapy: siRNA versus shRNA. Translational Neurodegeneration, 2017.

Взято: med-history.livejournal.com