История болезни: боковой амиотрофический склероз

В истории медицины много, очень много болезней названы в честь великих людей. Но почти со стопроцентной вероятностью, когда мы слышим «болезнь Х» или «синдром Y», можно быть уверенными, что X и Y – медики, описавшие заболевания. Иногда приоритет того или иного эскулапа установить сложно, и появляются болезни с двумя или тремя именами. Болезнь Шарко-Мари-Тута, например. Однако заболевание, о котором пойдет речь в этой главе, получило не только имя врача, но и известнейшего пациента, ставшего иконой как для всех любителей американского бейсбола, так и для больных. Причем, немало оно сделало и для популяризации науки, в частности, космоса и астрофизики благодаря личности еще одного уникального пациента, который скончался позавчера, прожив 55 лет с недугом, который давал ему всего два года жизни. Думаем, вы уже догадались, что речь пойдет о боковом амиотрофическом склерозе, или болезни Шарко, или же болезни Лу Герига. Этот текст  мы посвящаем памяти Стивена Хокинга, который долгие десятилетия был символом надежды для пациентов с этим страшным недугом.

Стивен Хокинг. Credit: Wikimedia Commons

Боковой амиотрофический склероз относится к группе заболеваний мотонейрона, то есть при нем поражаются те нервные клетки, которые отвечают за двигательные импульсы, поступающие по нисходящей от коры к мышцам. Особенность БАС состоит в том, что поражение охватывает все уровни сигнала: как верхний мотонейрон (те нейроны, которые начинаются в моторной зоне коры головного мозга), так и нижний мотонейрон (нейроны уровнем ниже, тело которых находится в передних рогах спинного мозга и двигательных ядрах черепных нервов).

Если говорить о распространенности недуга, то можно немного успокоиться: встречается оно не так уж и часто – 3-5 случаев на 100 000 человек – с заболеваемостью в 2,7 человек на 100 000 в год. Возраст заболевших чаще всего колеблется от 55 до 65 лет, но в эту группу могут попасть как совсем молодые люди, так и долгожители. У знаменитого Лу Герига патология проявилась в 36-летнем возрасте, но развивалась, судя по всему, крайне быстро – он скончался, немного не дожив до своих 38.

Как правило, люди с установленным диагнозом живут от 2 до 5 лет, но истории известна все же пара случаев, когда заболевание «остановилось». Это, конечно же, Стивен Хокинг, который сумел прожить (и как прожить!) с болезнью более полувека, и гитарист Джейсон Беккер, живущий с болезнью Шарко почти 30 лет.

Хирург с руками художника и мыслями ученого

Интересно, что впервые патологию, при всем нашем уважении к Жану-Мартену Шарко, описал, увы, не он. Еще в 1824 году выдающийся шотландский анатом, хирург, при этом философ и теолог Чарльз Белл излагал симптомы заболевания, при которых человек сначала терял силу рук и ног, затем постепенно утрачивал контроль за конечностями, переставал говорить и дышать…

Чарльз Белл

Интересно, что такую разносторонность взглядов Белл приобрел еще в университете, куда пошел учиться на врача по стопам своего старшего брата Джона Белла только потому, что остальное его привлекало мало. Во время обучения он как-то раз попал на лекции известнейшего в то время адепта шотландского просвещения – философа и математика Дугалда Стюарта, который вещал о духовной философии. Отголоски этих знаний впоследствии отражались во многих его работах. Дополнительно он также прошел курс изобразительного искусства и научился весьма неплохо иллюстрировать свои труды, что ему очень пригодилось в жизни.

По окончании университета в 1798 году Белл ассистировал своему брату на операциях, находясь с ним в эквиваленте современной ординатуры – Эдинбургском колледже хирургов, а впоследствии и помог дописать и проиллюстрировать 3 и 4 тома четырехтомника «Анатомия человеческого тела». Причем, к тому времени он уже опубликовал свою личную коллекцию рисунков «Система рассечения» по правилам анатомической диссекции человеческого тела (все это произошло всего лишь за 5 лет «ординатуры»).

Открытие бокового амиотрофического склероза могло иметь непосредственную причастность к Эдинбургу, если бы не досадная ссора брата Белла с двумя преподавателями в Эдинбургском университете: Александром Монро Секундусом и Джоном Грегори. Последний работал председателем Эдинбургского королевского лазарета и заявил, что для работы в больнице будет назначено только шесть штатных хирургов. Братья Беллы, понятное дело, в это число не вошли и, таким образом, лишились возможности там практиковать.

Чарльз Белл, который не принимал непосредственного участия в ссоре, все же попытался заключить сделку с медицинским факультетом. Он предложил университету сто гиней и свой музей анатомии, который на тот момент уже наполнился экспонатами – восковыми препаратами и рисунками (на них до сих пор можно посмотреть в музее Surgeons’ Hall в Эдинбурге), в обмен на то, чтобы ему позволили наблюдать и делать наброски выполненных операций. Однако, предложение не приняли.

После этого последовал переезд в Лондон, практика, набор опыта, научная работа, членство в различных «элитных» хирургических обществах, а также нескрываемый интерес к неврологии. К слову, Белл, будучи военным хирургом, подробно документировал неврологические травмы и поражения, полученные солдатами в битве при Ватерлоо (при том, что его хирургические навыки, мягко говоря, оставляли желать лучшего и сильно критиковались другими хирургами). Но зато рисунки получались отменными.

Интерес его пошел дальше, и вот уже в 1811 он выпустил книгу «Идея новой анатомии мозга», где прозвучала идея о том, что существуют разные нервные пути, которые идут к различным областям мозга и, тем самым, обеспечивают разнообразие функций. Подкреплял эти утверждения Белл живодерскими экспериментами с кроликами, на которые общественность по защите прав животных сейчас бы отреагировала куда острее, нежели на помещенную под воду таксу, демонстрировавшую свойства новой жидкости для дыхания под водой (случай произошел в декабре 2017 года, когда вице-премьер Дмитрий Рогозин представил это достижение отечественной науки сербскому президенту Александру Вучичу – прим. авт.).

Такса осталась живой и невредимой, а вот у кроликов разрезался мозг и раздражались разные нервные волокна, что приводило к разным последствиям – подергиванию лапок, усов, носа и так далее. Именно тогда он обнаружил то, что впоследствии помогло ему идентифицировать боковой амиотрофический склероз и привело к новому витку эволюции в неврологии – различие функций передних и задних рогов мозга. Раздражение передних рогов приводило к разного рода движениям и судорогам мышц, тогда как задних, вроде бы, не влияло ни на что. Чуть позже оказалось, что в задних рогах проходят пути чувствительности, доставляющие сигнал от многочисленных рецепторов в теле человека к участку коры мозга, который их обрабатывает.

В прославившей его работе 1821 года «О нервах: рассказ о некоторых экспериментах по их структуре и функциям, которые приводят к новому устройству системы» Белл обосновал, что лицевой нерв (7-я пара черепно-лицевых нервов) отвечает за движения мимических мышц и перевернул сознание хирургов, которые часто в то время пытались лечить невралгии с помощью его перерезки. Сие, естественно, приводило к одностороннему параличу мышц лица, который в честь важного открытия назвали параличом Белла.

Неврологическое «средневековье» и «возрождение»

Но заболевание все же не получило имя Белла. В 1850 году еще одну попытку описать недуг предпринял английский нейрофизиолог Августус Веллер (или Валлер). Он стал известен миру по названной в честь него валлеровской дегенерации, при которой участок аксона, оторванный от основного нейрона, разрушается, а на месте него образуются шванновские клетки (тип глиальных клеток, характерный для периферической нервной системы), формируя вокруг «тоннель». Если срезы сопоставить правильно, то конец аксона от тела нейрона растет вдоль шванновских клеток и в конечном итоге может снова воссоединиться с иннервируемой областью. Если же нет, то он утолщается и может превратиться в «болючую» неврому.

Август Валлер

Но все-таки основную роль в этом вопросе сыграл Жан-Мартен Шарко. Именно он в своей работе 1874 года смог связать симптомы постепенной утраты двигательной активности с нейроанатомическими проблемами: потерей моторных нейронов. Тогда же с его легкой руки и впервые появился современный термин: боковой амиотрофический склероз или БАС (в англоязычном мире – ALS, amyotrophic lateral sclerosis).

Чтобы мысленно объять масштаб вклада Шарко, нужно немного вникнуть в клиническое состояние дел тех времен, прежде всего с 1850 по 1874 годы. Клинический диагноз еще находился в самом зачаточной состоянии. Различий между верхними и нижними мотонейронами не было и подавно, также, как и понимания роли кортикоспинального тракта в их соединении (проводящий путь, который обеспечивает движение). Только-только появились некоторые догадки о том, насколько ценны в диагностике сухожильные рефлексы. На «нижнем конце» моторного пути вообще не представлялось возможности отделять разные болезни, проявляющиеся в основном слабостью конечностей.

Лекция Шарко в госпитале Сальпетриер

В случаях, которые описывались в 1850-х годах, например, Франсуа Араном, скромно говорилось о «прогрессирующей спинальной мышечной атрофии», но в качестве доказательства не проводилось ни вскрытия этих пациентов, ни какого бы то ни было клинического различия между нейрогенной («болеют» нервы) или миопатической («болеют» мышцы) природой недуга. Сейчас есть термин «амиотрофия Арана-Дюшенна», но название только потому двойное, что Гийом Дюшенн после Арана прошелся по всем его пациентам с электродами и хотя бы как-то количественно обозначил потерю функции, после чего заявил на одном из собраний Французской академии наук, что имеет право на приоритет. Академия решила дело компромиссом.

Шарко сравнивал все имеющиеся на тот момент работы со своими наблюдениями за патологией переднего рога спинного мозга при детской спинальной мышечной атрофии, полиомиелите и других нарушениях, где имеет место слабость мышц. Он заметил, что проблема иногда лежит не только «впереди», но и «сбоку» — в боковом роге. Помогла это понять женщина с контрактурами (сильные мышечные спазмы, изменяющие вид конечности), которые считались «истеричными», но на самом деле, как показало вскрытие, стали ранними примерами первичной бокового склероза.

В итоге Шарко объединил все наблюдения и описал «два случая прогрессирующей спинальной мышечной атрофии с поражениями серого вещества и передне-боковых пучков спинного мозга».

«Мы столкнулись с несколькими пациентами со следующими состояниями: паралич со спазмами рук и главным образом ног (без потери ощущения) вместе с прогрессирующей амиотрофией, которая была ограничена, главным образом, верхними конечностями и туловищем. … Симптомы прогрессирующей мышечной атрофии развивались последовательно. На заключительных этапах болезни развились симптомы паралича и спастичности, которые, похоже, были связаны с симметричным склерозом», — писал Шарко.

К этому времени в голове исследователя-клинициста уже ясно связалась клиническая амиотрофия с патологией передних рогов или моторных нейронов черепных нервов, которая обнаруживается на вскрытии. И апогеем этому стала работа «Амиотрофический боковой склероз» с настолько подробным описанием клинической картины, что оно существенно не изменилось до сих пор, хотя прошло уже более 140 лет (а ведь он наблюдал лишь 5 собственных пациентов и изучал истории 15 человек, описанных другими докторами).

«В настоящее время прогноз – могила», – заключал Шарко. – «Насколько я знаю, нет ни одного случая, когда бы после всех наблюдаемых симптомов шло последующее излечение. Абсолютное ли это препятствие? Только будущее покажет».

Величайшая трагедия в истории бейсбола

Постепенно научные работы накапливались, и картина заболевания обрастала новыми подробностями. Однако, какой-то системы в этом всем не было. Изменил ситуацию и заставил обратить внимание ученых на проблему талантливейший американский бейсболист Лу Гериг.

Четвертого июля 1939 года на поле стадиона знаменитой бейсбольной команды Yankees стоял 36-летний человек и говорил: «Сегодня я все еще считаю себя самым удачливым человеком на земле». В тот день один из величайших спортсменов в истории официально попрощался с карьерой и, по сути, со своей жизнью, так как оставалось ему после этого лишь полтора года непрерывного угасания.

Казалось бы, все шло как по маслу: хорошая школа, достойный университет, подобная старту реактивного самолета спортивная карьера и уже в 20 лет – контракт с сильнейшей бейсбольной командой. Неотъемлемым прозвищем Лу Герига стал «железный конь». И это неудивительно: он отыграл подряд 2130 игр.

Все было хорошо до 1938 года. Если в 1937 году Лу Гериг все еще блистал на пьедестале победителей, то в 1938 году уже наметился довольно сильный спад показателей, а в Мировой лиге бейсбола, которую Yankees выиграли, он был почти незаметен. Сначала казалось, что это – просто старение. Или накопившаяся за полтора десятка лет усталость… В апреле 1939 года стало понятно, что с Лу что-то не то. Этот месяц по всем показателям стал худшим в его карьере.

Шли дни, Гериг все терял и терял силы. В конце мая он уже с трудом ходил. Его супруга Элеонора позвонила в знаменитую клинику Майо. Когда на том конце провода поняли, чья супруга звонит, звонок сразу же перевели на хирурга Чарльза Уильяма Майо, члена совета клиники и сына сооснователя. Майо потребовал привезти Лу как можно скорее. 13 июня 1939 года знаменитый бейсболист прибыл в клинику. Шесть дней интенсивного обследования принесли страшный подарок спортсмену на его 36-й день рождения: диагноз «боковой амиотрофический склероз».

Лу Гериг

Увы, хоть врачи и настраивали больного еще на 10-15 лет жизни, Лу Гериг не прожил и двух. Он умер 2 июня в 10 часов 10 минут вечера в своем доме. Прощаться с ним в день похорон пришел, кажется, весь Нью-Йорк. А после сотни ученых по всему миру принялись расшифровывать загадочный патогенез недуга, так быстро сведшего одного из лучших спортсменов в могилу. И его имя было решено увековечить в названии.

Еще одной «иконой» заболевания стал знаменитый физик-теоретик и популяризатор науки Стивен Хокинг. Первые признаки бокового амиотрофического склероза появились у него в возрасте 18-19 лет, а в 21 уже ясно звучал диагноз. Тем не менее, в отличие от Лу, прогрессировал склероз крайне «неохотно», посадив Хокинга в коляску только через 7 лет.

В 2012 году этот уникальный человек отпраздновал свое 70-летие и все еще продолжает вести активный образ жизни и проводить научные исследования, хотя способность к движению у него сохраняет только мимическая мышца щеки, напротив которой укреплен датчик движения, позволяющий посредством компьютера, встроенного в инвалидную коляску, общаться с миром.

Что говорит современная наука?

На данный момент ученое сообщество к консенсусу по поводу того, почему заболевание все-таки начинает развиваться, так и не пришло. Узнали многое: например, то, что в гене под непонятным названием C9orf72 вдруг появляется много четырехспиральных ДНК (в норме две спирали), из-за чего нарушается транскрипция (перевод наследственной информации на «язык» РНК), и, соответственно, трансляция – синтез белка. Открыли и наследственные формы бокового амиотрофического склероза, которые, правда, составляют лишь 5% от всех встречающихся случаев. Зато теперь известно, что проблемы здесь создает мутация в гене супероксиддисмутазы-1, находящемся на 21-й хромосоме.

Помимо этого, примерно определились с патогенезом и выявили, что из-за слишком большого количества глутаминовой кислоты (нейромедиатор) нейроны перевозбуждаются и погибают. Причем, есть данные, что на ранних стадиях болезни это даже хорошо – то есть повышение возбудимости здоровых нейронов компенсирует «силы» погибших. Но потом возбуждение с ростом глутаминовой кислоты все больше возрастает, и патологический круг замыкается: организм начинает вредить сам себе, и просыпается так называемая эксайтотоксичность.

Некоторые случаи, связанные со случайным, иначе говоря, спорадическим проявлением болезни, сочетаются с мутациями в гене TARDBP, из-за чего вне ядра в цитоплазме появляется белок TDP-43 (обычно он находится в ядре) и, как попзвезда, спустившаяся в метро, начинает вокруг себя собирать толпу других белков, мешая нормальному внутриклеточному движению. Помимо этого подобными свойствами обладают еще продукты гена FUS или гена «слияния в саркоме» (Fusion in Sarcoma), который тоже поражает мутация.

Совсем недавно заговорили о терапевтическом потенциале аутофагии, то есть о процессе, благодаря которому клетка «съедает» собственные продукты жизнедеятельности, не давая им накапливаться внутри себя, и перерабатывает их в топливо, которое снова идет на клеточные нужды. Именно за открытие в далеком 1993 году генов, отвечающих за такое безотходное потребление, в 2016 году удостоился Нобелевской премии по физиологии или медицине японец Ёсинори Осуми.

Нейробиологи из Вюрцбургской университетской больницы выяснили, что этот самый процесс аутофагии про болезнях мотонейронов, в том числе при БАС, попросту ломается. Естественно, тоже из-за мутации. Поломка происходит в гене PLEKHG5, из-за чего в синаптических окончаниях, которые с помощью нейромедиатора передают возбуждение на мышцу, скапливается сильно много пузырьков с этим медиатором. В нормальной клетке лишние пузырьки утилизируются, а больная от них избавиться уже не может. И в итоге погибает.

Нам очень не нравится такое писать, но от бокового амиотрофического склероза эффективного лечебного средства тоже пока не придумали. Однако, ученые по всему миру за это борются самым активным образом – открывают новые мишени, испытывают новые химические соединения, создают новые способы диагностики, позволяющие заподозрить недуг на ранней стадии, когда еще можно попытаться как-то помочь и затормозить процесс.

Даже на исследования деньги собирают, что называется, всем миром – десятки тысяч людей приняли участие во флешмобе Ice Bucket Challenge, во время которого выливали на себя ведро ледяной воды. Это позволило собрать средства на крупнейший в истории изучения болезни проект «Генетическая расшифровка для помощи при БАС» (Genomic Translation for ALS Care), в который вошли более 80 ученых из 11 стран мира и благодаря которому они изучили как можно большее количество ДНК больных пациентов (сюда вошло около 1500 человек), открыв новые поврежденные гены.

В дальнейшем эти гены могут стать мишенями для генетической терапии, которая постепенно начинает выходить из области чистой науки в клиническое применение. Методы генетической модификации, например, FDA в 2017 году уже разрешило для лечения некоторых видов лимфом и слепоты.

Есть и проверяемые способы редактирования генома при БАС. Так, в декабре 2017 года в журнале Science Advances вышла статья, где исследователи из Университета Калифорнии в Беркли поделились обнадеживающими результатами лечения болезни Шарко, правда, пока только у мышей и только с носителями мутантного гена супероксиддизмутазы-1. Для этого они воспользовались не так давно открытой технологией редактирования генома CRISPR/Cas9, подсмотренной у бактерий. Специально обученный вирус доставлял ген Cas9 в глиальные клетки, соседствующие с мотонейронами, который «вырезал» вредную мутацию.

Помогла методика CRISPR/Cas9 и при мутации гена FUS, успешно избавив от нее клетки. Но вполне эффективно борются с результатами деятельности «нехороших» генов также разные методы их фармакологического или генетического отключения.

Есть и уже конкретные успехи в лечении людей. В мае 2017 года появилось сообщение о препарате Эдаравон, который за долгие годы (с новых лекарств не появлялось с 1995 года) стал первым утвержденным FDA лекарством для лечения БАС. Молекула эдаравона обладает антиоксидантными свойствами и снижает количество разрушительных свободных радикалов в клетке, что предотвращает развитие окислительного стресса и сохраняет нейронам жизнь. Вот только цена вопроса пока сильно «кусается» — годовой курс лечения в США стоит около 150 000$. Но умеренный положительный эффект все же есть.

Еще некоторые исследования только будут запускаться. Ученые в госпитале Cedars-Sinai в Лос-Анджелесе получили одобрение FDA на проведение клинического испытания по комбинации генной терапии и терапии стволовыми клетками. Ранее Ассоциация по борьбе с БАС сертифицировала этот госпиталь как передовой научно-исследовательский центр по поиску лекарства от болезни Шарко.

Также завершилась вторая фаза исследования NurOwn. Инновационная биотехнологическая компания Brainstorm, которая занимается использованием стволовых клеток в терапии неизлечимых заболеваний, объявила о начале проведения третьей фазы в конце 2017 года. NurOwn – это платформа клеточной терапии, источник которой – мезенхимальные клетки из костного мозга пациентов с БАС. Исследователи наделяют мезенхимальные клетки способностью производить факторы роста для нейронов, которые представляют своего рода питание для клеток и обладают значительным защитным потенциалом. Посмотрим, что из этого получится.

Нейрочат в работе

А пока для взаимодействия с миром обездвиженные больные могут воспользоваться российской разработкой – программой «Нейрочат», которая создана на основе интерфейса мозг-компютер и предназначена для набора и обмена сообщениями через интернет с помощью силы мысли. Терминал «Нейрочата» представляет собой беспроводную гарнитуру с электродами, которая надевается на голову пациента и подключается к компьютеру. Система, основанная на ЭЭГ-сигналах, позволяет пациенту мысленно выбирать символы с виртуальной клавиатуры, а затем отправлять его адресату. Конечно, скорость такой печати невысока – лишь 5-6 символов в минуту, но для человека, полностью лишенного возможности говорить, это бесценно.

Текст: Анна Хоружая

Charles Bell. On the nerves; giving an account of some experiments on their structure and functions, which lead to a new arrangement of the system. Esq. Phil. Trans. R. Soc. Lond. 1821 111, 398-424.

Waller A. Experiments on the section of the glossopharyngeal and hypoglossal nerves of the frog, and observations of the alterations produced thereby in the structure of their primitive fibres. Philos. Trans. R. Soc. London 1850, 140:423-29.

Charcot J-M. De la sclerose laterale amyotrophique. Prog Med. 1874;2:325-327, 341-342, 453- 455.

Charcot J-M, Joffroy A. Deuxcas d’atrophie musculaire progressive avec lesions de la substance grise et de faisceaux anterolateraux de la moelle epiniere. Arch Physiol Norm Pathol. 1869;1:354- 357; 2:628-649; 3:744-757.

Lewis P. Rowland. How Amyotrophic Lateral Sclerosis Got Its Name. The Clinical-Pathologic Genius of Jean-Martin Charcot. Arch Neurol. 2001;58(3):512-515.

Thomas Gaj, David S. Ojala, Freja K. Ekman, Leah C. Byrne, Prajit Limsirichai and David V. Schaffer In vivo genome editing improves motor function and extends survival in a mouse model of ALS. Science Advances, 2017. doi:10.1126/sciadv.aar3952

Wenting Guo, Ludo Van Den Bosch et al. HDAC6 inhibition reverses axonal transport defects in motor neurons derived from FUS-ALS patients. Nature Communications, 2017. doi:10.1038/s41467-017-00911-y

Взято: med-history.livejournal.com