Прививки прошлого — что мы знаем о вакцинах?
---
Лекарство от всех болезней.
Вакцина, вакцины, прививки - сегодня это достаточно популярные слова. И как бы то ни было, являетесь ли вы их ярым противником или ярым сторонником, они с нами. Они часть нашей жизни, и это неизбежно. Ведь во многом самой нашей жизнью, в том виде, в котором она есть у нас сейчас, мы обязаны вакцинам и вакцинации. Что же это? Говоря научным языком, это биологический препарат, ответственный за появление у вас иммунитета к определенному заболеванию.
Как работает вакцина, понять не сложно. Препарат, который вам вводят, содержит агент, который напоминает вызывающий заболевание микроорганизм. Как правило, его производят из ослабленных или убитых форм патогена, от которого вас иммунизируют. Иногда это не сам патоген, а препарат из его токсинов или «выжимка» одного из его поверхностных белков - какой-то кусочек (антиген), который ваша иммунная система сможет запомнить и подготовить набор оружия (антитела) для отражения его атаки, когда он появится снова. Если шаблон памяти есть, супостата узнают, начнется цикл производства оружия, системный поиск и уничтожение патогена, чтобы вы смогли оставаться здоровыми и невредимыми.
Но если всё так просто, спросите вы - куски бактерий или их белков безвредны и дают нам иммунитет - почему сегодня до сих пор нет вакцин от всего? А ещё лучше, одной вакцины, которая бы содержала в себе все убитые известные патогены и одним уколом делала нас неуязвимыми для микровселенной? Давайте разберёмся.
Начинать приходится с того, что патогены, способные навредить нам, очень разные. Они настолько разные, что часто генетически отличаются друг от друга как, например, муха и слон. И то, что может защитить от укуса первого в задницу, абсолютно бесполезно против удара хобботом в лицо от второго.
Большинство вакцин основаны на способности иммунной системы по созданию антител - Y-образных белков. Это, своего рода, бирка, по которой уже большие и серьезные клетки иммунной системы будут решать, что с этим всем делать и в какую дверь из вашей тушки выкидывать. Бирку лепят к поверхностным белкам патогена.
Но, в то время как вирусы содержат лишь несколько таких целевых белков, бактерии содержат до 6000, а у паразитов их еще больше. Но даже если речь будет идти только про вирусы, такие как ВИЧ, грипп и гепатит С, то они мутируют так быстро, что их поверхность меняют форму и состав прежде, чем антитела могут закрепиться на них. Тот же грипп, например, в зависимости от видов поверхностных белков сегодня имеет 128 комбинаций. Для того, чтобы вакцинировать от каждой формы вашу иммунную систему, нужно научить её опознавать 128 комбинаций поверхностных белков вируса, а это 128 вакцин - чтобы вы на 100% не заболели гриппом. К счастью большинство эпидемий это всё же один штамм с одной комбинацией. Но это грипп, и определение штамма, массовое производство своевременных вакцин - та ещё головная боль, а ведь существуют тысячи других лютых патогенов.
Но и род «homo» всё ещё не вымер? Даже когда вакцин не было совсем, после большинства эпидемий оставалось хотя бы несколько выживших людей, у которых появлялся иммунитет. Наша естественная система защиты успешно тащит наши бренные тела, волоча их за руку, вперед в счастливое будущее миллионы лет, решая большинство проблем. Большинство, но не все.
ВИЧ мутирует так быстро за один день, как грипп за год; бактерии туберкулеза могут выживать, формируя вокруг себя питательную среду для других бактерий, а когда те набегут, вместе сбившись в банду, они формируют биопленку, внутри которой остаются жизнеспособными, даже если «замурованы» белыми клетками крови. Малярийный плазмодий, падла, умеет играть в прятки. Паразит относительно защищен от атак со стороны иммунной системы, так как находится в клетках печени и крови и невидим для иммунного надзора. Дефектные клетки крови должны в норме разрушаться в селезенке, но P. falciparum выводит адгезивные белки на поверхность инфицированных клеток, заставляя их прилипать к стенкам мелких кровеносных сосудов, и избегая системы фильтрации.
Иммунная система и прячущиеся паразиты, мутирующие вирусы и маскирующиеся бактерии - всё вместе это система вызовов. Издержки и противовесы, конкуренция и соревнование. То, что как вид мы ещё не вымерли, не является полностью заслугой иммунной системы. Вероятно, какие-то популяции древних людей всё же исчезли, а какие-то оставались изолированными, выживали и начинали всё сначала. С чем-то иммунитет справлялся, а с чем-то нет. Всё это тонкий холст эволюции, в который сегодня мы пытаемся вмешаться, ведь изолированных популяций почти не осталось, а человеческая жизнь стала высшей ценностью.
Кто придумал прививание?
Концепция иммунитета интриговала человечество очень и очень давно. Доисторический взгляд на болезни состоял в том, что мы обвиняли сверхъестественные силы и считали, что та или иная болезнь была формой божественного наказания за «плохие поступки». Затем, начиная с фантазера Гиппократа и до появления научных методов в медицине, болезни приписывались изменению или дисбалансу в одной из четырех жидкостей нашего тела (кровь, мокрота, желтая желчь или черная желчь). Хумористическая теория сменилась идеями о микромире, согласно которой в воздухе и воде обитали таинственные существа, или элементы, вызывающие болезни - миазмы. А Холера, Черная чума, Малярия, Желтая лихорадка были вызваны специфическими испарениями, «плохим воздухом». Теория, конечно, полностью провальна за исключением тех моментов, когда болотный запах означает москитов, а трупная вонь - антисанитарию и армию блох верхом на крысах.
Вообще, современное слово «иммунитет» происходит от латинского “munis”, что означает освобождение от военной службы, налоговых платежей или других государственных услуг. Первые письменные упоминания концепции иммунитета, возможно, были сделаны Фукидидом, который в 430 г. до н.э. описал то, что сейчас мы называем “Чумой Афин”. Сегодня мы знаем, что вероятнее всего это был тиф, но больше всего интригуют следующие слова грека: «о больных и умирающих заботились те, кто выздоровел, потому что они знали, как протекает болезнь, и сами были свободны от опасений. Ведь никто и никогда не заболевал во второй раз...».Термин «иммунитет» также встречается в эпической поэме «Фарсалия», написанной около 60 г. до н.э., где дается описание сопротивляемости к змеиному яду.
Какое отношение имеют яды к истории открытия иммунитета? Самое прямое. Не зная, как работает второе, мы очень активно экспериментировали с первым. Больше всего в этом, преуспел один из тех царей, чье царство всегда находились между молотом и наковальней. Все мы знаем про противостояние греков и персов (300 спартанцев - 480 г. до н.э.), великий поход македонцев (330 г. до н.э.), завоевания Рима на востоке (63 г. до н.э.), положившие начало Восточной Римской империи, а затем и Византии. Но мало кто знает, что между всеми этими перипетиями находилось Понтийское царство. Кто бы не вторгался в античности в пределы Средиземного моря, Понт страдал в любом случае.
И вот именно тут, после отравления на банкете в кругу своей же семьи и, вероятнее всего, по приказу своей же жены, умирает царь Митридат 5-ый в 120 г. до н.э., и на трон неуверенно садится Митридат 6-ой, регентом выступает его коварная мать. Понтийское царство практически всю свою историю находилось на границе более сильных государств - заговоры, интриги, убийства, скандалы и расследования, коварство на коварстве. Как говорят, Митридат 6-ой стал чувствовать подвох и боли во время еды ещё в детстве, и подозревая, что его тоже хотят отравить, отправился в изгнание в пустыню, где в течение семи лет подвергал себя испытаниям, тренируясь и закаляя дух и тело. Одной из задач отшельничества было выработать иммунитет ко всем ядам, регулярно употребляя в пищу сублетальные дозы. Считается, что таким образом он изобрел комплексное «универсальное противоядие» против всех возможных отравлений. Легенда о средстве пережила героя на тысячи лет. Из всех известных рецептов самые ранние нам достались от Авла Корнелия Цельса и его De Medicina - там он называет средство Antidotum Mithridaticum. Версия Плиния Старшего состояла из 54 ингредиентов, которые должны были быть помещены в колбу и выдержаны не менее двух месяцев.
Смерть Митридата в 63 г. до н.э. была полна трагизма - загнанный в угол после десятилетий войн, подавленных восстаний, преданный и преследуемый в своей же стране, он пытался принять яд, но тот не подействовал. Тогда один из телохранителей царя был вынужден помочь ему в самоубийстве мечом. К средним векам имя Митридата стало нарицательным, а рецепт универсального противоядия мистическим. Каждый следующий доктор вносил туда что-то свое. В итоге к моменту, когда средство прописали Оливеру Кромвелю от чумы в 17 веке, после применения он заявил, что на счет чумы не понятно, но средство отлично справилось с его акне. Ну что же, это достаточно поучительная история, но, что нам здесь действительно нужно, так это ещё один кусочек нашего пазла. Даже в ранней античности широко известно было то, что к некоторым ядам можно привыкнуть, давая их в малых дозах. Добавим это к идеям Фукидида, смешаем, дадим настояться, и получим инокуляцию.
Брутальные уколы.
Где-то к десятому столетию мы начинаем говорить о возникновении такой процедуры, как инокуляция. Собственно инокуляция - это и есть процесс введения чего-то заразного в ткани. Умышленному заражению подвергали человека вирусом оспы путем втыкания игл или трения измельченных струпьев или гнойных отложений, собранных с больного, в поверхностные царапины на коже здорового. В идеальном раскладе это приводило к локализованной инфекции оспой. После процедуры на месте повреждения через 3 дня возникали пустулы (гнойник), сопровождалось это всё гарантированной лихорадкой и недомоганием. К двенадцатому дню формировался струп (гнойник с коркой), ещё через недельку он подсыхал и заживал. Если пациент выздоровеет, то никогда больше не заболеет оспой. Если…
Это был лучший из возможных сценариев. Чаще всего на руке появлялась не одна пустула, которые распространялись на другие участки тела, что сопровождалось уже куда более серьезными симптомами. У некоторых пациентов разницы между последствиями прививки и последствиями болезни практически не было. Смертность, по самым примерным оценкам, составляла около 2 процентов. И тем не менее, даже при таком прививании, риск смерти был ниже, чем 30 процентов, даруемые черной смертью при обычной передаче воздушно-капельным путем.
Основной проблемой того времени в распространении этого ноу-хау было ещё и то, что привитый человек становился заразным и распространял оспу, как любой другой больной. Почему именно оспа? Она легко визуально диагностируется, очень давно нас терроризирует, носясь с эпидемиями по всему земному шару, а ещё она очень заразна.
Считается что родина оспы - древняя Африка. А распространение через континенты происходило в более современные эпохи. Наиболее вероятен сценарий с развозом оспы из древнего египта в Индию (1500 г. до н.э.), оттуда в Китай (1122 г. до н.э.), а оттуда в Японию, отгремев эпидемией в стране восходящего солнца, зараза не спеша двинулась обратно, и так повторялось не один раз.
В таком контексте неудивительно, что практика вариолизации методом царапин возникла в Индии, а затем распространилась в Китае. Ровно как однажды заражение с торговыми путями ушло в Азию, ровно так же обратно и спустя годы проследовало и знание, чего делать чтобы не болеть. Но одного знания о заражении оказалось недостаточно, чтобы изобрести вакцину вот так сходу. Более того, из-за заразности таких привитых, практика прививания топаталась на месте ещё не одну сотню лет. Прививаешь одного, заболевают десять. Нафиг надо.
И длилось это, увы, вплоть до того момента, пока подробное описание процедуры вариолации не достигло Константинополя в конце семнадцатого века. Откуда затем не попало в Великобританию. Огромный вклад в популяризацию прививок был внесен, казалось бы, случайным человеком - Мэри Уортли Монтегю, женой британского посла в Османской империи, которая узнала о чудесах вакцинации, посетив Константинополь в 1717 году. Она сама переболела вполне серьезно всего несколько лет назад и об ужасах оспы знала не понаслышке. Тот факт, что болезни можно было избежать, стал для неё открытием, она написала письмо своей подруге в Лондон, где в красках принялась рассказывать о прививках, способных остановить оспу: “Оспа, такая фатальная и такая обычная среди нас, здесь совершенно безобидна, благодаря изобретению прививок ».
Леди Мэри заставила британского доктора при посольстве сделать прививку своему пятилетнему сыну, а по возвращении в Англию она в 1721 г. согласилась на прививание её дочери, но уже в присутствии врачей королевского двора. Оттуда слухи о процедуре дошли до королевской семьи, и уже оттуда распространились по населению туманного альбиона, а затем и по всему европейскому континенту. В 1796 году Эдвард Дженнер обнаружил, что получить иммунитет к оспе можно и от её коровьей версии. Такой пациент уже не заразен для других, а заболевание проходит куда мягче - человеческий иммунитет легко справлялся с коровьей оспой, при этом сам процесс вакцинации наконец-то стал безопаснее самой болезни. Хотя в первое время процесс вакцинации чем-либо имеющим отношение к коровам вызывал бурное негодование и страхи самим отрастить копыта.
Адаптация и выживаемость.
Если у нас может возникнуть иммунитет против оспы, почему после первой же эпидемии она не исчезла с лица земли?
Чтобы ответить на это, давайте разберемся, что такое вообще иммунная система и как она стала такой, какая она есть. Во-первых, давайте разделим её на две части. Гуморальную и клеточную. Одна достаточно консервативна - её суть в том, что внутри вас уже содержатся молекулы веществ, уничтожающие большинство патогенов. Типа антисептик в крови. Вторая гораздо сложнее, работает про принципу “лучшая защита — это нападение”. Современный адаптивный иммунитет, каким мы его знаем, у людей отсутствовал до появления первых челюстных позвоночных рыб, произошло это торжественное событие около 450 миллионов лет назад. Переход развитой жизни от губок (700 млн. лет назад) к челюстным не только украсил планету новыми формами, но и ознаменовал первое появление сложных комплексов защиты организма, способных меняться вместе с условиями, и с тех пор только изменялся, развивался и специализировался от вида к виду. Я сейчас говорю про самые основные столпы эволюции иммунитета. Это появление лимфоцитов - выработка антител и боевой контакт клеток с патогеном. Это и основной комплекс гистосовместимости (МНС) - отдел генетической информации с данными об иммунной системе. Это и молекулы иммуноглобулина (Ig) - те самые бирки или антитела. И Т-клеточные рецепторы у Т-лимфоцитов, ответственные за распознавание антигенов. И гены, активирующие рекомбиназу (RAG), ответственные за способности распознавания молекул-маркеров.
Когда, блин, всё стало так сложно? С точки зрения эволюции развитие не означает отказ от старого, если оно не прямо мешает, как ласты на лбу. Новые элементы появлялись и если они обеспечивали лучшее выживание — оставались. Спустя сотни миллионов лет стало так как есть сейчас.
Техническое задание
Сегодня наше древнее наследие мы называем врожденным иммунитетом. Врожденным, потому что выбранные вами защитные механизмы закодированы в вашей зародышевой линии, отобраны за вас в течение эволюционного времени и передаются из поколения в поколение с незначительными улучшениями. Другими словами, они выдержали испытание временем. Если говорить подробнее, то это система комплемента - та самая гуморальная защита, что была у губок, но теперь из более сложных белков. Но так как со временем этого стало мало, появилось комбо TLR и фагоцитов. Распознавание и уничтожение. Toll-подобные рецепторы (TLR) покрывают мембрану дозорных клеток, таких как макрофаги и дендритные клетки, они распознают структурно консервативные молекулы патогенов. Именно TLR ответственны за распознавание патогена, когда тот преодолевает слизистую, кожный покров или кишечный эпителий.
Фагоцитарные клетки - настоящие пожиратели вирусов и бактерий, буквально поглощающие всё, что входит в раздел вредного или помечено биркой - «какая-то хрень». Молекулы комплемента, TLR и фагоциты не только важны для обнаружения и устранения вредоносных патогенов, но также являются ключом к поддержанию нормального гомеостаза ткани, будь то обнаружение и восстановление поврежденных клеток, либо тихое удаление стареющих или апоптических клеток (запустивших самоуничтожение). Очевидно, это был разумный выбор, и скорее всего одно вытекало из другого - организм стал сложнее, а необходимость утилизировать свои и уничтожать чужие клетки появились где-то рядом и в обнимку.
Однако со временем и этого стало мало. Врожденная иммунная система обеспечивает мгновенную, но не полную защиту от злоумышленников. Сильнее всего ограничены её возможности к запоминанию. Вместо того, чтобы быстро и эффективно реагировать при встрече с любым неизвестным нарушителем, она каждый раз начинает одни и те же процессы проверок с нуля. Рецепторы, используемые клетками врожденной иммунной системы, такие как TLR, обладают способностью отличать себя от не себя, но им не хватает молекулярной специфичности, необходимой для различения всего, что они к себе не относят. А ещё TLR рецепторы есть только у макрофагов и специфичных клеток иммунной системы, и совершенно отсутствуют у других. Поэтому какой-нибудь почечный абсцесс, полный нейтрофилов и разрастающийся без всякого контроля у несчастного пациента, системой TLR макрофагов не вылечить.
Перед лицом этих опасностей пришлось что-то срочно придумывать. За относительно короткий период времени мы приобрели инструменты для создания новых типов иммунных клеток, известных как В- и Т-лимфоциты. И это уже оружие совсем другого уровня. Они обладают поверхностными рецепторами: Igs (или антителами) на B-лимфоцитах и T-клеточными рецепторами (TCR) на T-лимфоцитах, которые, в отличие от TLR, распознают инородные молекулы во всем их разнообразии. Гены, которые кодируют эти рецепторы, не внедряются в зародышевую линию, но являются продуктом рекомбинации генов во время развития лимфоцитов уже при вашей жизни. Это изящный молекулярный трюк, благодаря которому генерируется огромное число уникальных рецепторов антигенов. Если научно, то это называется “сплайсинг”, который заключается в разрезке и склейке однотипных участков.
Как итог, мы имеем огромное количество разных вариантов белковых молекул, а значит и наши рецепторы антигенов на В- и Т-лимфоцитах выявляют не только малейшее различие между собой и практически любым не-лимфоцитом, но и различают эти патогены между собой, запуская иммунный ответ, нужный исключительно для данного вида. Поскольку только один тип рецептора одного антигена, или, самое большее, пары типов, экспрессируется на одном лимфоците, эта исключительная специфичность обеспечивает феноменальную безопасность для любых других клеток, таким образом сводя к минимуму сторонний ущерб.
Суперсолдат внутри.
При обнаружении антигенов начинается производство лимфоцитов, затем они дифференцируются в специализированные подгруппы для дальнейшего ведения боевых действий. В-лимфоциты превращаются в фабрики антител, Т-лимфоциты распределяются на множество помощников и управляют усиливающимся иммунным ответом, определяя, какая стратегия защиты используется против конкретного нарушителя. Ответ имунной системы вообще это рандомная хаотическое воспаление всего и вся.
Это не выглядит так, будто в вас попал вирус гриппа и ваша иммунная система начала что-то штамповать, и оно там внутри циркулирует. Нет, мало того, что производство вашей собственной вакцины направлено на вполне точно определенный патоген, оно еще и строго регулируются специализированными В- и Т-лимфоцитами, известными как регуляторные клетки. Более того, экспоненциальная пролиферация (увеличение объема делением) и дифференцировка лимфоцитов, отвечающих на антиген, в конечном итоге заканчивается не парадом победы, а гибелью большинства антиген-специфических лимфоцитов, участвующих в ответе. Проще говоря, они сами умирают чтобы никому не вредить.
Но среди глобальной “пандемии” лимфоцитов остаются самые матерые - те, что в итоге станут долгоживущими клетками памяти. Лимфоциты памяти гарантируют, что вторая встреча с тем же захватчиком будет решена быстро и эффективно. Их матёрость заключается в том, что, по сравнению со своими неопытными (наивными) предшественниками, у них увеличенная продолжительность жизни, более быстрая реакция, превосходная способность к пролиферации (делению) и более широкий доступ к тканям. Просто разок переболев какой-нибудь дрянью, вы создаете суперсолдат своей маленькой войны с поразительными адаптивными свойствами (клональная экспансия, дифференцировка, регуляция, память, ускоренное размножение и проникновение). Вот это и есть наш эволюционный предел, наше самое крутое и передовое - адаптивный иммунитет.
От побед до поражений.
Ну вот, теперь мы знаем почти всё, что нам нужно. По крайней мере, про нашу иммунную систему. Мы знаем, что адаптивная система удивительно прекрасна и удивительно эффективна. Но не всемогуща. Масштаб противостояния, который ложится на её плечи, она едва ли способна вынести. То, что мы называем инфекционным заболеванием, это один из четырех вариантов - бактерия, вирус, грибок или паразит. Все остальные болезни, какими бы они страшными не были, не являются инфекционными и к работе иммунной системы почти не относятся.
Что происходит когда организм проигрывает? Во-первых, с проникновения инфекционного агента начинается заражение. Во-вторых, за заражением, как правило, сразу следует колонизация, агент начинает расти и размножаться. В большинстве своем это происходит очень редко. Всё дело в том, что взрывообразные диареии или лихорадку мы запоминаем, а вот когда в 5 метрах от вас чихнул больной и вы ничего не почувствовали, то победа иммунитета остаётся в тени. В группе риска, как правило, те, кто уже слаб, чем-то болен, недоедает или имеет тяжелые хронические заболевания. В таком случае мы говорим, что у человека подавлена иммунная система и он подвержен оппортунистическим инфекциям. Основными воротами вторжения в организм, как правило, служат слизистые оболочки в наших естественных отверстиях, таких как полость рта, нос, глаза, половые органы, задний проход или открытые раны.
Кто может на нас напасть? Ну так или иначе все многоклеточные организмы и без того колонизируются всевозможными бактериями, но подавляющее большинство из них существует в комменсальных отношениях с хозяином (досл. - “питаются вместе с ним одной едой”). Таких примеров достаточно много - это и все виды анаэробных бактерий, которые колонизируют толстую кишку млекопитающих, и различные виды стафилококков, которые существуют на коже человека. Но ни одна из этих колонизаций не считается инфекцией. Разница между инфекцией и колонизацией часто очень тонкая и является лишь вопросом обстоятельств. Не патогенные организмы могут становиться патогенными при определенных условиях, а, например, Corynebacteria sp. и viridans streptococci , наоборот спасают нам жизнь, предотвращая колонизацию патогенных бактерий. Какой смысл создавать вакцину от десятков стафилококков, вездесущих и неистрибимых?
Такой комменсализм возглавляет список проблем. Ведь проникновение безобидных бактерий с кожи рук в стерильную полость, например в капсулу сустава или брюшину, могут вызвать серьезные проблемы.
Дальше начинаются трудности в производстве материала для вакцин - для их изготовления часто нужны живые вирусы, которые затем нужно подвергать специальной обработке, а in vitro (досл. - “в стекле”, в лабораторных условиях) такие вирусы, как гепатит В, воспроизвести невозможно. Для воспроизводства вакцин от полиомиелита, например, использовали обезьян гривет. Чтобы вакцин хватило на всех, приходилось не только делать настоящие фабрики с тысячами животных, но и отлавливать их из дикой природы, что однажды чуть не аукнулось нам пандемией Марбурга (брат-близнец Эболы). Кроме того, в случае с ВИЧ, например, вакцинация поднимает вопрос стоимости каждой ошибки на совсем другой уровень. Одно дело, если вы заболеете оспой или корью после вакцинации, и переболеете ей, и совсем другое ВИЧ и СПИД, которыми переболеть не получиться.
Что у нас есть сегодня?
Как правило сегодня сплошь и рядом используются комбинированные вакцины — это для профилактики двух и более инфекций. Применение комбинированной вакцины обусловлено, прежде всего, желанием разгрузить календарь прививок и снизить число процедур, а не тем, что болезни похожи. Или от них работает одна и та же вакцина. То есть да, так просто удобнее - чтобы не водить малолетнее чадо 7 раз на прививание, можно сводить два. Почему не один? Потому что риск побочных эффектов будет в два раза больше. Кроме того бывают и другие причины, например возрастные или санитарно-эпидемиологические.
Так, первая комплексная вакцина против дифтерии, брюшного тифа и паратифа была использована во Франции в 1931 году для проведения противоэпидемических мероприятий в частях армии и флота. И причина составления такого комбо была в том, что именно эти три болезни в скученных и изолированных поголовьях молодых мужчин свирепствовали особенно. Аналогично, если удивите своего инфекциониста или эпидемиолога новостью о переезде в Конго, он вас скорее всего удивит в ответ десятком вакцин, которые необходимо сделать во избежание заражения эндемичными для региона инфекциями.
Комбинированные вакцины часто путают с поливалентными. Поливалентные - это содержащие в своем составе более одного типа антигена, но не от нескольких болезней, а от нескольких штаммов возбудителя одной болезни. Бывают бивалентные, трёхвалентные и т. д. Например, вакцина против лептоспироза животных состоит из 8 серологических вариантов.
Но для создания поливалентных, особенно для комбинированных, вакцин требуются десятилетия исследований, чтобы обеспечить точный баланс «активных» компонентов, убедиться в том, эффективен ли иммунный ответ на каждый компонент, ведь даже малейшие изменения в вакцине могут влиять как на ее профиль безопасности, так и на эффективность. В связи с этим даже старые вакцины, используемые годами, до сих пор проверяют, тестируют и отслеживают иммунизацию с их применением.
Не так давно завершилось масштабное исследование австралийской компании JAMA Pediatrics, по проверке безопасности комбинированной вакцины "четыре в одном", разработанной для защиты от кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы (вакцина MMRV). Помимо эффективности самой вакцины, ученые отмечают снижение риска развития тяжелых болезней и связанных с ними осложнений в детском возрасте среди общей статистики.
Искоренили ли мы хоть одну болезнь до конца?
Миссия по отслеживанию глобальных эпидемиологических изменений сегодня по большей части возложена на Всемирную организацию здравоохранения. И что касается именно искоренения инфекционных болезней, то во многом это их заслуга. Формально принято говорить, что как минимум две болезни исчезли или находятся на грани полного исчезновения на нашей планете - это оспа и чума крупного рогатого скота. В списке болезней, которые мы надеемся полностью искоренить в ближайшее время - полиомиелит, дракункулез и фрамбезия. Но здесь есть несколько нюансов. Если мы, например, откроем список забытых тропических болезней и посмотрим на статистику, то первое, что мы удивленно спросим, это схренась ли они забытые? Действительно, как можно называть забытыми болезни, которые только в тропических и субтропических регионах в 149 странах поражают более одного миллиарда человек и ежегодно обходятся развивающимся странам в миллиарды долларов. Всё дело в том, что они забыты в странах первого мира. А вот группы населения, живущие в нищете, без надлежащих санитарных условий и в тесном контакте с переносчиками инфекций - домашними животными и скотом - страдают от них в полной мере, как это было например 100 или 200 лет назад.
В связи с этим уместно говорить, что эффективный контроль над любым заболеванием может быть достигнут тогда, когда у всех есть доступ к общественному здравоохранению хотя бы на местном уровне. Откровенно говоря, с оспой и чумой к.р.с. нам повезло. Первая обитает только у людей и не имела поддерживаемых природных резервуаров, а насчет второго - скот слишком важен в глобальном масштабе для человечества и он не протестует против массового прививания любыми вакцинами. Сегодня ВОЗ главным образом надеется что список забытых тропических болезней удастся сократить хотя бы в ближайшие годы, перенеся несколько из них в категорию вымерших.
Сегодня к самым передовым идеям для нашего будущего можно отнести следующие: 1- использование технологии рекомбинантных ДНК для производства соответствующего защитного белка (антигена) вакцины но в клетках бактерий, дрожжей, растений или животных, а не in vitro. 2 - использование рекомбинантной ДНК для создания живых вакцин путем изменения днк вирусов или создания измененных штаммов сальмонел. 3 - Использование в качестве вакцины - днк, в которых внутри плазмид (часть ДНК) изменены необходимые гены, что позволит заражать патогены вакциной, на подобие того как это проворачивают прионы с нами. 4 - использование синтетических пептидов, составляющих защитные эпитопы вирусов (кусок антигена) для вызова имунного ответа организма. То есть вместо введения патогена - вводить только части поверхностных белков, синтезированные искусственно. 5 -создание синтетических рекомбинатных вакцин на основе синтезированных кусков ДНК - олигонуклеотидов, которые кодируют патоген на производство необходимых для узнавания эпитопов. Такой подход как раз в теории и ведет к возможности производства супер комбинантных вакцин, вроде антидота Митридата о которым мы так давно мечтаем.
Вакцина, вакцины, прививки - сегодня это достаточно популярные слова. И как бы то ни было, являетесь ли вы их ярым противником или ярым сторонником, они с нами. Они часть нашей жизни, и это неизбежно. Ведь во многом самой нашей жизнью, в том виде, в котором она есть у нас сейчас, мы обязаны вакцинам и вакцинации. Что же это? Говоря научным языком, это биологический препарат, ответственный за появление у вас иммунитета к определенному заболеванию.
Как работает вакцина, понять не сложно. Препарат, который вам вводят, содержит агент, который напоминает вызывающий заболевание микроорганизм. Как правило, его производят из ослабленных или убитых форм патогена, от которого вас иммунизируют. Иногда это не сам патоген, а препарат из его токсинов или «выжимка» одного из его поверхностных белков - какой-то кусочек (антиген), который ваша иммунная система сможет запомнить и подготовить набор оружия (антитела) для отражения его атаки, когда он появится снова. Если шаблон памяти есть, супостата узнают, начнется цикл производства оружия, системный поиск и уничтожение патогена, чтобы вы смогли оставаться здоровыми и невредимыми.
Но если всё так просто, спросите вы - куски бактерий или их белков безвредны и дают нам иммунитет - почему сегодня до сих пор нет вакцин от всего? А ещё лучше, одной вакцины, которая бы содержала в себе все убитые известные патогены и одним уколом делала нас неуязвимыми для микровселенной? Давайте разберёмся.
Начинать приходится с того, что патогены, способные навредить нам, очень разные. Они настолько разные, что часто генетически отличаются друг от друга как, например, муха и слон. И то, что может защитить от укуса первого в задницу, абсолютно бесполезно против удара хобботом в лицо от второго.
Большинство вакцин основаны на способности иммунной системы по созданию антител - Y-образных белков. Это, своего рода, бирка, по которой уже большие и серьезные клетки иммунной системы будут решать, что с этим всем делать и в какую дверь из вашей тушки выкидывать. Бирку лепят к поверхностным белкам патогена.
Но, в то время как вирусы содержат лишь несколько таких целевых белков, бактерии содержат до 6000, а у паразитов их еще больше. Но даже если речь будет идти только про вирусы, такие как ВИЧ, грипп и гепатит С, то они мутируют так быстро, что их поверхность меняют форму и состав прежде, чем антитела могут закрепиться на них. Тот же грипп, например, в зависимости от видов поверхностных белков сегодня имеет 128 комбинаций. Для того, чтобы вакцинировать от каждой формы вашу иммунную систему, нужно научить её опознавать 128 комбинаций поверхностных белков вируса, а это 128 вакцин - чтобы вы на 100% не заболели гриппом. К счастью большинство эпидемий это всё же один штамм с одной комбинацией. Но это грипп, и определение штамма, массовое производство своевременных вакцин - та ещё головная боль, а ведь существуют тысячи других лютых патогенов.
Но и род «homo» всё ещё не вымер? Даже когда вакцин не было совсем, после большинства эпидемий оставалось хотя бы несколько выживших людей, у которых появлялся иммунитет. Наша естественная система защиты успешно тащит наши бренные тела, волоча их за руку, вперед в счастливое будущее миллионы лет, решая большинство проблем. Большинство, но не все.
ВИЧ мутирует так быстро за один день, как грипп за год; бактерии туберкулеза могут выживать, формируя вокруг себя питательную среду для других бактерий, а когда те набегут, вместе сбившись в банду, они формируют биопленку, внутри которой остаются жизнеспособными, даже если «замурованы» белыми клетками крови. Малярийный плазмодий, падла, умеет играть в прятки. Паразит относительно защищен от атак со стороны иммунной системы, так как находится в клетках печени и крови и невидим для иммунного надзора. Дефектные клетки крови должны в норме разрушаться в селезенке, но P. falciparum выводит адгезивные белки на поверхность инфицированных клеток, заставляя их прилипать к стенкам мелких кровеносных сосудов, и избегая системы фильтрации.
Иммунная система и прячущиеся паразиты, мутирующие вирусы и маскирующиеся бактерии - всё вместе это система вызовов. Издержки и противовесы, конкуренция и соревнование. То, что как вид мы ещё не вымерли, не является полностью заслугой иммунной системы. Вероятно, какие-то популяции древних людей всё же исчезли, а какие-то оставались изолированными, выживали и начинали всё сначала. С чем-то иммунитет справлялся, а с чем-то нет. Всё это тонкий холст эволюции, в который сегодня мы пытаемся вмешаться, ведь изолированных популяций почти не осталось, а человеческая жизнь стала высшей ценностью.
Кто придумал прививание?
Концепция иммунитета интриговала человечество очень и очень давно. Доисторический взгляд на болезни состоял в том, что мы обвиняли сверхъестественные силы и считали, что та или иная болезнь была формой божественного наказания за «плохие поступки». Затем, начиная с фантазера Гиппократа и до появления научных методов в медицине, болезни приписывались изменению или дисбалансу в одной из четырех жидкостей нашего тела (кровь, мокрота, желтая желчь или черная желчь). Хумористическая теория сменилась идеями о микромире, согласно которой в воздухе и воде обитали таинственные существа, или элементы, вызывающие болезни - миазмы. А Холера, Черная чума, Малярия, Желтая лихорадка были вызваны специфическими испарениями, «плохим воздухом». Теория, конечно, полностью провальна за исключением тех моментов, когда болотный запах означает москитов, а трупная вонь - антисанитарию и армию блох верхом на крысах.
Вообще, современное слово «иммунитет» происходит от латинского “munis”, что означает освобождение от военной службы, налоговых платежей или других государственных услуг. Первые письменные упоминания концепции иммунитета, возможно, были сделаны Фукидидом, который в 430 г. до н.э. описал то, что сейчас мы называем “Чумой Афин”. Сегодня мы знаем, что вероятнее всего это был тиф, но больше всего интригуют следующие слова грека: «о больных и умирающих заботились те, кто выздоровел, потому что они знали, как протекает болезнь, и сами были свободны от опасений. Ведь никто и никогда не заболевал во второй раз...».Термин «иммунитет» также встречается в эпической поэме «Фарсалия», написанной около 60 г. до н.э., где дается описание сопротивляемости к змеиному яду.
Какое отношение имеют яды к истории открытия иммунитета? Самое прямое. Не зная, как работает второе, мы очень активно экспериментировали с первым. Больше всего в этом, преуспел один из тех царей, чье царство всегда находились между молотом и наковальней. Все мы знаем про противостояние греков и персов (300 спартанцев - 480 г. до н.э.), великий поход македонцев (330 г. до н.э.), завоевания Рима на востоке (63 г. до н.э.), положившие начало Восточной Римской империи, а затем и Византии. Но мало кто знает, что между всеми этими перипетиями находилось Понтийское царство. Кто бы не вторгался в античности в пределы Средиземного моря, Понт страдал в любом случае.
И вот именно тут, после отравления на банкете в кругу своей же семьи и, вероятнее всего, по приказу своей же жены, умирает царь Митридат 5-ый в 120 г. до н.э., и на трон неуверенно садится Митридат 6-ой, регентом выступает его коварная мать. Понтийское царство практически всю свою историю находилось на границе более сильных государств - заговоры, интриги, убийства, скандалы и расследования, коварство на коварстве. Как говорят, Митридат 6-ой стал чувствовать подвох и боли во время еды ещё в детстве, и подозревая, что его тоже хотят отравить, отправился в изгнание в пустыню, где в течение семи лет подвергал себя испытаниям, тренируясь и закаляя дух и тело. Одной из задач отшельничества было выработать иммунитет ко всем ядам, регулярно употребляя в пищу сублетальные дозы. Считается, что таким образом он изобрел комплексное «универсальное противоядие» против всех возможных отравлений. Легенда о средстве пережила героя на тысячи лет. Из всех известных рецептов самые ранние нам достались от Авла Корнелия Цельса и его De Medicina - там он называет средство Antidotum Mithridaticum. Версия Плиния Старшего состояла из 54 ингредиентов, которые должны были быть помещены в колбу и выдержаны не менее двух месяцев.
Смерть Митридата в 63 г. до н.э. была полна трагизма - загнанный в угол после десятилетий войн, подавленных восстаний, преданный и преследуемый в своей же стране, он пытался принять яд, но тот не подействовал. Тогда один из телохранителей царя был вынужден помочь ему в самоубийстве мечом. К средним векам имя Митридата стало нарицательным, а рецепт универсального противоядия мистическим. Каждый следующий доктор вносил туда что-то свое. В итоге к моменту, когда средство прописали Оливеру Кромвелю от чумы в 17 веке, после применения он заявил, что на счет чумы не понятно, но средство отлично справилось с его акне. Ну что же, это достаточно поучительная история, но, что нам здесь действительно нужно, так это ещё один кусочек нашего пазла. Даже в ранней античности широко известно было то, что к некоторым ядам можно привыкнуть, давая их в малых дозах. Добавим это к идеям Фукидида, смешаем, дадим настояться, и получим инокуляцию.
Брутальные уколы.
Где-то к десятому столетию мы начинаем говорить о возникновении такой процедуры, как инокуляция. Собственно инокуляция - это и есть процесс введения чего-то заразного в ткани. Умышленному заражению подвергали человека вирусом оспы путем втыкания игл или трения измельченных струпьев или гнойных отложений, собранных с больного, в поверхностные царапины на коже здорового. В идеальном раскладе это приводило к локализованной инфекции оспой. После процедуры на месте повреждения через 3 дня возникали пустулы (гнойник), сопровождалось это всё гарантированной лихорадкой и недомоганием. К двенадцатому дню формировался струп (гнойник с коркой), ещё через недельку он подсыхал и заживал. Если пациент выздоровеет, то никогда больше не заболеет оспой. Если…
Это был лучший из возможных сценариев. Чаще всего на руке появлялась не одна пустула, которые распространялись на другие участки тела, что сопровождалось уже куда более серьезными симптомами. У некоторых пациентов разницы между последствиями прививки и последствиями болезни практически не было. Смертность, по самым примерным оценкам, составляла около 2 процентов. И тем не менее, даже при таком прививании, риск смерти был ниже, чем 30 процентов, даруемые черной смертью при обычной передаче воздушно-капельным путем.
Основной проблемой того времени в распространении этого ноу-хау было ещё и то, что привитый человек становился заразным и распространял оспу, как любой другой больной. Почему именно оспа? Она легко визуально диагностируется, очень давно нас терроризирует, носясь с эпидемиями по всему земному шару, а ещё она очень заразна.
Считается что родина оспы - древняя Африка. А распространение через континенты происходило в более современные эпохи. Наиболее вероятен сценарий с развозом оспы из древнего египта в Индию (1500 г. до н.э.), оттуда в Китай (1122 г. до н.э.), а оттуда в Японию, отгремев эпидемией в стране восходящего солнца, зараза не спеша двинулась обратно, и так повторялось не один раз.
В таком контексте неудивительно, что практика вариолизации методом царапин возникла в Индии, а затем распространилась в Китае. Ровно как однажды заражение с торговыми путями ушло в Азию, ровно так же обратно и спустя годы проследовало и знание, чего делать чтобы не болеть. Но одного знания о заражении оказалось недостаточно, чтобы изобрести вакцину вот так сходу. Более того, из-за заразности таких привитых, практика прививания топаталась на месте ещё не одну сотню лет. Прививаешь одного, заболевают десять. Нафиг надо.
И длилось это, увы, вплоть до того момента, пока подробное описание процедуры вариолации не достигло Константинополя в конце семнадцатого века. Откуда затем не попало в Великобританию. Огромный вклад в популяризацию прививок был внесен, казалось бы, случайным человеком - Мэри Уортли Монтегю, женой британского посла в Османской империи, которая узнала о чудесах вакцинации, посетив Константинополь в 1717 году. Она сама переболела вполне серьезно всего несколько лет назад и об ужасах оспы знала не понаслышке. Тот факт, что болезни можно было избежать, стал для неё открытием, она написала письмо своей подруге в Лондон, где в красках принялась рассказывать о прививках, способных остановить оспу: “Оспа, такая фатальная и такая обычная среди нас, здесь совершенно безобидна, благодаря изобретению прививок ».
Леди Мэри заставила британского доктора при посольстве сделать прививку своему пятилетнему сыну, а по возвращении в Англию она в 1721 г. согласилась на прививание её дочери, но уже в присутствии врачей королевского двора. Оттуда слухи о процедуре дошли до королевской семьи, и уже оттуда распространились по населению туманного альбиона, а затем и по всему европейскому континенту. В 1796 году Эдвард Дженнер обнаружил, что получить иммунитет к оспе можно и от её коровьей версии. Такой пациент уже не заразен для других, а заболевание проходит куда мягче - человеческий иммунитет легко справлялся с коровьей оспой, при этом сам процесс вакцинации наконец-то стал безопаснее самой болезни. Хотя в первое время процесс вакцинации чем-либо имеющим отношение к коровам вызывал бурное негодование и страхи самим отрастить копыта.
Адаптация и выживаемость.
Если у нас может возникнуть иммунитет против оспы, почему после первой же эпидемии она не исчезла с лица земли?
Чтобы ответить на это, давайте разберемся, что такое вообще иммунная система и как она стала такой, какая она есть. Во-первых, давайте разделим её на две части. Гуморальную и клеточную. Одна достаточно консервативна - её суть в том, что внутри вас уже содержатся молекулы веществ, уничтожающие большинство патогенов. Типа антисептик в крови. Вторая гораздо сложнее, работает про принципу “лучшая защита — это нападение”. Современный адаптивный иммунитет, каким мы его знаем, у людей отсутствовал до появления первых челюстных позвоночных рыб, произошло это торжественное событие около 450 миллионов лет назад. Переход развитой жизни от губок (700 млн. лет назад) к челюстным не только украсил планету новыми формами, но и ознаменовал первое появление сложных комплексов защиты организма, способных меняться вместе с условиями, и с тех пор только изменялся, развивался и специализировался от вида к виду. Я сейчас говорю про самые основные столпы эволюции иммунитета. Это появление лимфоцитов - выработка антител и боевой контакт клеток с патогеном. Это и основной комплекс гистосовместимости (МНС) - отдел генетической информации с данными об иммунной системе. Это и молекулы иммуноглобулина (Ig) - те самые бирки или антитела. И Т-клеточные рецепторы у Т-лимфоцитов, ответственные за распознавание антигенов. И гены, активирующие рекомбиназу (RAG), ответственные за способности распознавания молекул-маркеров.
Когда, блин, всё стало так сложно? С точки зрения эволюции развитие не означает отказ от старого, если оно не прямо мешает, как ласты на лбу. Новые элементы появлялись и если они обеспечивали лучшее выживание — оставались. Спустя сотни миллионов лет стало так как есть сейчас.
Техническое задание
Сегодня наше древнее наследие мы называем врожденным иммунитетом. Врожденным, потому что выбранные вами защитные механизмы закодированы в вашей зародышевой линии, отобраны за вас в течение эволюционного времени и передаются из поколения в поколение с незначительными улучшениями. Другими словами, они выдержали испытание временем. Если говорить подробнее, то это система комплемента - та самая гуморальная защита, что была у губок, но теперь из более сложных белков. Но так как со временем этого стало мало, появилось комбо TLR и фагоцитов. Распознавание и уничтожение. Toll-подобные рецепторы (TLR) покрывают мембрану дозорных клеток, таких как макрофаги и дендритные клетки, они распознают структурно консервативные молекулы патогенов. Именно TLR ответственны за распознавание патогена, когда тот преодолевает слизистую, кожный покров или кишечный эпителий.
Фагоцитарные клетки - настоящие пожиратели вирусов и бактерий, буквально поглощающие всё, что входит в раздел вредного или помечено биркой - «какая-то хрень». Молекулы комплемента, TLR и фагоциты не только важны для обнаружения и устранения вредоносных патогенов, но также являются ключом к поддержанию нормального гомеостаза ткани, будь то обнаружение и восстановление поврежденных клеток, либо тихое удаление стареющих или апоптических клеток (запустивших самоуничтожение). Очевидно, это был разумный выбор, и скорее всего одно вытекало из другого - организм стал сложнее, а необходимость утилизировать свои и уничтожать чужие клетки появились где-то рядом и в обнимку.
Однако со временем и этого стало мало. Врожденная иммунная система обеспечивает мгновенную, но не полную защиту от злоумышленников. Сильнее всего ограничены её возможности к запоминанию. Вместо того, чтобы быстро и эффективно реагировать при встрече с любым неизвестным нарушителем, она каждый раз начинает одни и те же процессы проверок с нуля. Рецепторы, используемые клетками врожденной иммунной системы, такие как TLR, обладают способностью отличать себя от не себя, но им не хватает молекулярной специфичности, необходимой для различения всего, что они к себе не относят. А ещё TLR рецепторы есть только у макрофагов и специфичных клеток иммунной системы, и совершенно отсутствуют у других. Поэтому какой-нибудь почечный абсцесс, полный нейтрофилов и разрастающийся без всякого контроля у несчастного пациента, системой TLR макрофагов не вылечить.
Перед лицом этих опасностей пришлось что-то срочно придумывать. За относительно короткий период времени мы приобрели инструменты для создания новых типов иммунных клеток, известных как В- и Т-лимфоциты. И это уже оружие совсем другого уровня. Они обладают поверхностными рецепторами: Igs (или антителами) на B-лимфоцитах и T-клеточными рецепторами (TCR) на T-лимфоцитах, которые, в отличие от TLR, распознают инородные молекулы во всем их разнообразии. Гены, которые кодируют эти рецепторы, не внедряются в зародышевую линию, но являются продуктом рекомбинации генов во время развития лимфоцитов уже при вашей жизни. Это изящный молекулярный трюк, благодаря которому генерируется огромное число уникальных рецепторов антигенов. Если научно, то это называется “сплайсинг”, который заключается в разрезке и склейке однотипных участков.
Как итог, мы имеем огромное количество разных вариантов белковых молекул, а значит и наши рецепторы антигенов на В- и Т-лимфоцитах выявляют не только малейшее различие между собой и практически любым не-лимфоцитом, но и различают эти патогены между собой, запуская иммунный ответ, нужный исключительно для данного вида. Поскольку только один тип рецептора одного антигена, или, самое большее, пары типов, экспрессируется на одном лимфоците, эта исключительная специфичность обеспечивает феноменальную безопасность для любых других клеток, таким образом сводя к минимуму сторонний ущерб.
Суперсолдат внутри.
При обнаружении антигенов начинается производство лимфоцитов, затем они дифференцируются в специализированные подгруппы для дальнейшего ведения боевых действий. В-лимфоциты превращаются в фабрики антител, Т-лимфоциты распределяются на множество помощников и управляют усиливающимся иммунным ответом, определяя, какая стратегия защиты используется против конкретного нарушителя. Ответ имунной системы вообще это рандомная хаотическое воспаление всего и вся.
Это не выглядит так, будто в вас попал вирус гриппа и ваша иммунная система начала что-то штамповать, и оно там внутри циркулирует. Нет, мало того, что производство вашей собственной вакцины направлено на вполне точно определенный патоген, оно еще и строго регулируются специализированными В- и Т-лимфоцитами, известными как регуляторные клетки. Более того, экспоненциальная пролиферация (увеличение объема делением) и дифференцировка лимфоцитов, отвечающих на антиген, в конечном итоге заканчивается не парадом победы, а гибелью большинства антиген-специфических лимфоцитов, участвующих в ответе. Проще говоря, они сами умирают чтобы никому не вредить.
Но среди глобальной “пандемии” лимфоцитов остаются самые матерые - те, что в итоге станут долгоживущими клетками памяти. Лимфоциты памяти гарантируют, что вторая встреча с тем же захватчиком будет решена быстро и эффективно. Их матёрость заключается в том, что, по сравнению со своими неопытными (наивными) предшественниками, у них увеличенная продолжительность жизни, более быстрая реакция, превосходная способность к пролиферации (делению) и более широкий доступ к тканям. Просто разок переболев какой-нибудь дрянью, вы создаете суперсолдат своей маленькой войны с поразительными адаптивными свойствами (клональная экспансия, дифференцировка, регуляция, память, ускоренное размножение и проникновение). Вот это и есть наш эволюционный предел, наше самое крутое и передовое - адаптивный иммунитет.
От побед до поражений.
Ну вот, теперь мы знаем почти всё, что нам нужно. По крайней мере, про нашу иммунную систему. Мы знаем, что адаптивная система удивительно прекрасна и удивительно эффективна. Но не всемогуща. Масштаб противостояния, который ложится на её плечи, она едва ли способна вынести. То, что мы называем инфекционным заболеванием, это один из четырех вариантов - бактерия, вирус, грибок или паразит. Все остальные болезни, какими бы они страшными не были, не являются инфекционными и к работе иммунной системы почти не относятся.
Что происходит когда организм проигрывает? Во-первых, с проникновения инфекционного агента начинается заражение. Во-вторых, за заражением, как правило, сразу следует колонизация, агент начинает расти и размножаться. В большинстве своем это происходит очень редко. Всё дело в том, что взрывообразные диареии или лихорадку мы запоминаем, а вот когда в 5 метрах от вас чихнул больной и вы ничего не почувствовали, то победа иммунитета остаётся в тени. В группе риска, как правило, те, кто уже слаб, чем-то болен, недоедает или имеет тяжелые хронические заболевания. В таком случае мы говорим, что у человека подавлена иммунная система и он подвержен оппортунистическим инфекциям. Основными воротами вторжения в организм, как правило, служат слизистые оболочки в наших естественных отверстиях, таких как полость рта, нос, глаза, половые органы, задний проход или открытые раны.
Кто может на нас напасть? Ну так или иначе все многоклеточные организмы и без того колонизируются всевозможными бактериями, но подавляющее большинство из них существует в комменсальных отношениях с хозяином (досл. - “питаются вместе с ним одной едой”). Таких примеров достаточно много - это и все виды анаэробных бактерий, которые колонизируют толстую кишку млекопитающих, и различные виды стафилококков, которые существуют на коже человека. Но ни одна из этих колонизаций не считается инфекцией. Разница между инфекцией и колонизацией часто очень тонкая и является лишь вопросом обстоятельств. Не патогенные организмы могут становиться патогенными при определенных условиях, а, например, Corynebacteria sp. и viridans streptococci , наоборот спасают нам жизнь, предотвращая колонизацию патогенных бактерий. Какой смысл создавать вакцину от десятков стафилококков, вездесущих и неистрибимых?
Такой комменсализм возглавляет список проблем. Ведь проникновение безобидных бактерий с кожи рук в стерильную полость, например в капсулу сустава или брюшину, могут вызвать серьезные проблемы.
Дальше начинаются трудности в производстве материала для вакцин - для их изготовления часто нужны живые вирусы, которые затем нужно подвергать специальной обработке, а in vitro (досл. - “в стекле”, в лабораторных условиях) такие вирусы, как гепатит В, воспроизвести невозможно. Для воспроизводства вакцин от полиомиелита, например, использовали обезьян гривет. Чтобы вакцин хватило на всех, приходилось не только делать настоящие фабрики с тысячами животных, но и отлавливать их из дикой природы, что однажды чуть не аукнулось нам пандемией Марбурга (брат-близнец Эболы). Кроме того, в случае с ВИЧ, например, вакцинация поднимает вопрос стоимости каждой ошибки на совсем другой уровень. Одно дело, если вы заболеете оспой или корью после вакцинации, и переболеете ей, и совсем другое ВИЧ и СПИД, которыми переболеть не получиться.
Что у нас есть сегодня?
Как правило сегодня сплошь и рядом используются комбинированные вакцины — это для профилактики двух и более инфекций. Применение комбинированной вакцины обусловлено, прежде всего, желанием разгрузить календарь прививок и снизить число процедур, а не тем, что болезни похожи. Или от них работает одна и та же вакцина. То есть да, так просто удобнее - чтобы не водить малолетнее чадо 7 раз на прививание, можно сводить два. Почему не один? Потому что риск побочных эффектов будет в два раза больше. Кроме того бывают и другие причины, например возрастные или санитарно-эпидемиологические.
Так, первая комплексная вакцина против дифтерии, брюшного тифа и паратифа была использована во Франции в 1931 году для проведения противоэпидемических мероприятий в частях армии и флота. И причина составления такого комбо была в том, что именно эти три болезни в скученных и изолированных поголовьях молодых мужчин свирепствовали особенно. Аналогично, если удивите своего инфекциониста или эпидемиолога новостью о переезде в Конго, он вас скорее всего удивит в ответ десятком вакцин, которые необходимо сделать во избежание заражения эндемичными для региона инфекциями.
Комбинированные вакцины часто путают с поливалентными. Поливалентные - это содержащие в своем составе более одного типа антигена, но не от нескольких болезней, а от нескольких штаммов возбудителя одной болезни. Бывают бивалентные, трёхвалентные и т. д. Например, вакцина против лептоспироза животных состоит из 8 серологических вариантов.
Но для создания поливалентных, особенно для комбинированных, вакцин требуются десятилетия исследований, чтобы обеспечить точный баланс «активных» компонентов, убедиться в том, эффективен ли иммунный ответ на каждый компонент, ведь даже малейшие изменения в вакцине могут влиять как на ее профиль безопасности, так и на эффективность. В связи с этим даже старые вакцины, используемые годами, до сих пор проверяют, тестируют и отслеживают иммунизацию с их применением.
Не так давно завершилось масштабное исследование австралийской компании JAMA Pediatrics, по проверке безопасности комбинированной вакцины "четыре в одном", разработанной для защиты от кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы (вакцина MMRV). Помимо эффективности самой вакцины, ученые отмечают снижение риска развития тяжелых болезней и связанных с ними осложнений в детском возрасте среди общей статистики.
Искоренили ли мы хоть одну болезнь до конца?
Миссия по отслеживанию глобальных эпидемиологических изменений сегодня по большей части возложена на Всемирную организацию здравоохранения. И что касается именно искоренения инфекционных болезней, то во многом это их заслуга. Формально принято говорить, что как минимум две болезни исчезли или находятся на грани полного исчезновения на нашей планете - это оспа и чума крупного рогатого скота. В списке болезней, которые мы надеемся полностью искоренить в ближайшее время - полиомиелит, дракункулез и фрамбезия. Но здесь есть несколько нюансов. Если мы, например, откроем список забытых тропических болезней и посмотрим на статистику, то первое, что мы удивленно спросим, это схренась ли они забытые? Действительно, как можно называть забытыми болезни, которые только в тропических и субтропических регионах в 149 странах поражают более одного миллиарда человек и ежегодно обходятся развивающимся странам в миллиарды долларов. Всё дело в том, что они забыты в странах первого мира. А вот группы населения, живущие в нищете, без надлежащих санитарных условий и в тесном контакте с переносчиками инфекций - домашними животными и скотом - страдают от них в полной мере, как это было например 100 или 200 лет назад.
В связи с этим уместно говорить, что эффективный контроль над любым заболеванием может быть достигнут тогда, когда у всех есть доступ к общественному здравоохранению хотя бы на местном уровне. Откровенно говоря, с оспой и чумой к.р.с. нам повезло. Первая обитает только у людей и не имела поддерживаемых природных резервуаров, а насчет второго - скот слишком важен в глобальном масштабе для человечества и он не протестует против массового прививания любыми вакцинами. Сегодня ВОЗ главным образом надеется что список забытых тропических болезней удастся сократить хотя бы в ближайшие годы, перенеся несколько из них в категорию вымерших.
Сегодня к самым передовым идеям для нашего будущего можно отнести следующие: 1- использование технологии рекомбинантных ДНК для производства соответствующего защитного белка (антигена) вакцины но в клетках бактерий, дрожжей, растений или животных, а не in vitro. 2 - использование рекомбинантной ДНК для создания живых вакцин путем изменения днк вирусов или создания измененных штаммов сальмонел. 3 - Использование в качестве вакцины - днк, в которых внутри плазмид (часть ДНК) изменены необходимые гены, что позволит заражать патогены вакциной, на подобие того как это проворачивают прионы с нами. 4 - использование синтетических пептидов, составляющих защитные эпитопы вирусов (кусок антигена) для вызова имунного ответа организма. То есть вместо введения патогена - вводить только части поверхностных белков, синтезированные искусственно. 5 -создание синтетических рекомбинатных вакцин на основе синтезированных кусков ДНК - олигонуклеотидов, которые кодируют патоген на производство необходимых для узнавания эпитопов. Такой подход как раз в теории и ведет к возможности производства супер комбинантных вакцин, вроде антидота Митридата о которым мы так давно мечтаем.
Источник: polonsil.ru
Комментарии (0)
{related-news}
[/related-news]